与COVID-19预后较差相关的心血管危险因素
在COVID-19患者中，一些关键的合并症与较差的临床预后之间密切相关（表1）。与年龄的相关性似乎主导了这种关系，并且可能影响单变量分析中报告的其他因素的实际重要性。与较年轻的患者（平均年龄46岁，范围35~57岁）相比，老年患者（平均年龄63岁，范围53~71岁）更有可能经历入住ICU、机械通气或死亡的复合终点事件（表1）。男性患者似乎更容易出现COVID-19相关的并发症，在4项报告这些数据的研究（表1）以及最近一项意大利的报告中，这些并发症占到住院患者的50%~82%。
表1总结了中国大型研究确定的一些关键合并症，显示先前存在的疾病增加了住院治疗COVID-19的严重程度。值得注意的是，报告的异质性很大，一些研究比较了死亡和存活，另一些研究则比较了ICU和非ICU病例（表1）。然而，无论采用何种方法，先前存在的心血管疾病似乎都是COVID-19严重程度特别重要的预测因素。新型冠状病毒肺炎应急流行病学小组近期分析了截至年2月11日中国传染病信息系统报告的所有COVID-19病例。研究人员发现，无合并症患者的致死率约为0.9%，而有合并症患者的致死率要高得多。这包括CVD患者的死亡率10.5%，糖尿病患者的死亡率7.3%，高血压患者的死亡率6%，慢性呼吸系统疾病患者的死亡率6.3%，癌症患者的死亡率6.0%。≥80岁患者的死亡率高达14.8%。令人感兴趣的是，在意大利和荷兰队列中，也有报道较年轻的肥胖个体的疾病严重程度更高。重症病例占所有病例的13.8%，危重病例占4.7%。值得注意的是，患有CVD对死亡率的影响程度要大于既往有慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD），而在SARS病例中并没有观察到类似现象。
近期的一项荟萃分析证实了这些观察现象，该荟萃分析主要基于以上研究和中国CDC报告的例患者数据集。在这一大型队列中，CVD在总人群中占4.2%，在死亡人群中占22.7%。由此引申，可以预期合并症与COVID-19患者住院率较高相关，但合并症对感染易感性的任何影响仍属推测，相应地，这些合并症在中国公布的发生率列于表1。令人惊讶的是，在住院患者中，吸烟史和慢性肺部疾病史对病情严重程度的影响似乎远不如CVD病史重要。奇怪的是，COVID-19住院患者中的吸烟率似乎远低于预期，即假定的人群和原发性呼吸道感染患者中的吸烟率。
COVID-19感染与高血压
目前尚不清楚高血压是否是SARS-CoV-2感染的易感因素，现有数据显示患病率在15%~40%，与高血压在普通人群中的患病率（约30%）基本一致。表面上看，高血压在病程较严重的人群中更为普遍。在近期中国的一项分析中，13.4%的非严重疾病患者以及23.7%的严重疾病患者合并高血压。该项研究还纳入了一个复合终点，复合终点较差的人群中高血压的患病率更高（35.8%vs.13.7%）。在中国CDC报告的例患者队列中，高血压在全体患者人群中的患病率为12.8%，在最终死亡的患者人群中的患病率为39.7%。据报告，高血压升高了COVID-19患者的死亡风险，其比值比（oddsratio，OR）为3.05（95%CI1.57~5.92）。然而，这些相关性可能在很大程度上受到老年人群中较高的高血压患病率的混淆，因为与较年轻的患者相比，老年人的预后明显更差，疾病过程更严重，死亡率也更高。因此，总体而言，在未校正的分析中，高血压似乎与疾病更严重、急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）风险更高，以及死亡率增高相关，不过，在校正了其他的危险因素之后，没有强有力的证据提示高血压患者对COVID-19的易感性增加。
欧洲高血压学会近期发表了一份声明，对这一可能相关性的机制及其临床意义进行了综述。推测高血压与COVID-19之间的相关性可能与ACE2的作用有关。ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosteronesystem，RAAS）的关键因素，深度参与高血压的病理生理机制。实验研究证实，采用ACE抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）抑制RAAS，可能导致组织中ACE2水平代偿性增加，从而提示这些药物可能对暴露于SARS-CoV-2的患者有害。然而，非常有必要强调的是，没有明确的证据表明ACEI或ARB导致人类组织中的ACE2上调。因此，目前没有理由支持有COVID-19风险的患者停用ACEI或ARB。这已经得到了许多学术组织的官方认可，包括欧洲高血压学会、国际高血压学会和欧洲心脏病学会。在实验模型中也显示，一些RAAS阻滞剂可能发挥潜在的保护作用。确实，血管紧张素II促进了ACE2的内化和细胞内降解，氯沙坦可以降低这一效应，提示ARB可能发挥保护作用，阻止病毒进入细胞内。近期的综合抗病毒药物再利用分析显示，厄贝沙坦可能成为用于COVID-19的可再利用药物。事实上，ARB对钾代谢的已知作用，可以被视为是对COVID-19感染患者的临床益处，因为据报道，低钾血症是COVID-19的一种很常见的表现（可能通过尿钾增加，而不是胃肠道丢失）。事实上，COVID-19患者的低钾血症难以管理，与疾病的严重程度相关，被认为是RAAS激活所致。在这种情况下，ACEI或ARB可能提供某些保护作用。还需要强调的是，在其他研究中未见低钾血症报道。例如，在Guan等的一项患者特征分析中，报告的血钾水平中位值为3.8mmol/L，四分位间距（interquartilerange，IQR）的下限是3.5mmol/L。然而，已知可提高血清钾水平的降压药物（包括卡维地洛和依普利酮），被认为是治疗COVID-19感染患者的潜在可再利用药物。此外，来自意大利ICU患者的观察结果提示，低钙血症是COVID-19感染患者常见的一种代谢异常，与常见的白蛋白水平降低和/或Ca2+消耗相关，后者的机制是凝血级联反应过度激活。
另一种将高血压与COVID-19相关联的机制是免疫系统，在高血压和SARS-CoV-2感染中免疫系统调节功能失调。血压控制不良可能导致免疫系统的进一步失调。例如，研究已显示，在人类，高血压与循环中淋巴细胞的计数相关，而且在高血压患者中可以观察到CD8+T细胞功能异常。这些免疫衰老的CD8+T细胞无法有效地对抗病毒感染，并且有助于产生过多的细胞因子，这为COVID-19产生损害提供了可能的关联。人们还可以假设，ACEI或ARB通过更好地控制血压，可能至少部分恢复高血压患者中失调的免疫系统。
总体而言，必须确保优化病毒感染期间高血压患者的血压控制，不鼓励进行不必要和不受控制的治疗改变，并且在COVID-19感染期间应仔细监测高血压患者的心血管及其他并发症。
COVID-19感染后的心血管表现
重度COVID-19感染与迅速发展的全身性炎症、促炎细胞因子风暴和脓毒症相关，导致多器官功能衰竭和死亡（图5）。表2总结了COVID-19患者心血管损伤的一些证据和表现。重要的是，目前报道的研究表明，症状的出现与心肌损伤之间存在延迟（表3）。
图5COVID-19中心血管受累及的主要表现和机制假设。SARS-CoV-2锚定在跨膜ACE2上，进入宿主细胞，包括2型肺细胞、巨噬细胞、内皮细胞、周细胞和心肌细胞，导致炎症和多器官功能衰竭。特别是，内皮细胞或周细胞感染可能导致严重的微血管和大血管功能障碍。此外，与免疫过度反应相结合，它有可能破坏动脉粥样硬化斑块的稳定，从而解释急性冠状动脉综合征的发生发展。SARS-CoV-2感染呼吸道，特别是2型肺细胞，表现出全身性炎症进展和免疫细胞过度激活，导致“细胞因子风暴”，致使IL-6、IL-7、IL-22和CXCL10等细胞因子水平升高。随后，激活的T细胞和巨噬细胞有可能浸润受感染的心肌，导致暴发性心肌炎和严重的心脏损伤。这一过程可能被细胞因子风暴进一步强化。同样，病毒入侵可以导致心肌细胞损伤，直接引起心肌功能障碍，并促使心律失常发生。COVID-19感染与心律失常
病毒感染与代谢功能障碍、心肌炎症及交感神经系统激活相关，所有这些因素都易导致心律失常。在近期一项纳入例COVID-19住院患者的报告中，16.7%的患者出现心律失常，在严重并发症中位居第二，仅次于ARDS。不需要ICU治疗的患者中有7%出现心律失常，而入住ICU的患者中有44%出现心律失常。有关这些表现的更多细节尚不清楚，但包括心房颤动、传导阻滞、室性心动过速和心室颤动。病毒性心肌炎患者中也可见到这些心律失常。有趣的是，中国国家卫生健康委员会的报告估计，在疫情暴发初期，一些患者报告的主要是心血管症状，如心悸和胸闷，而不是呼吸系统症状。
COVID-19感染与心肌损伤及心力衰竭
大多数报告显示，几乎所有COVID-19住院患者的血清肌酸激酶（creatinekinase，CK）和乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）水平升高。此外，许多研究表明，包括暴发性心肌炎在内的心脏并发症是SARS-CoV-2感染的潜在结局。近期一项来自中国住院患者的报告将心力衰竭作为评估的终点事件，结果显示，23%的COVID-19患者出现心力衰竭。大约52%的非存活者合并有心力衰竭，而存活者中这一比例为12%。在武汉首批确诊COVID-19的41例患者中，有5例检测到心肌损伤的证据，如高敏心肌肌钙蛋白I（cardiactroponinI，cTnI）水平（28pg/mL）升高。更近期的报告显示，7.2%~17%的COVID-19住院患者发生急性心肌损伤。这可能表现为急性心肌炎（见下文）或继发于氧供需不匹配的损伤[2型心肌梗死（myocardialinfarction，MI）]。
在一项对武汉市68例死亡病例的分析中，36例患者（53%）死于呼吸衰竭，5例（7%）合并心肌损伤的患者死于循环衰竭，22例患者（33%）死于呼吸和循环衰竭。同样，对例COVID-19患者的分析显示，27.5%患者的N末端B型利钠肽原（N-terminalproBtypenatriureticpeptide，NT-proBNP）水平升高，10%死亡患者的cTnI水平升高，提示心血管损伤对系统稳定性的影响可能非常重要，不容忽视。另一项对武汉地区例COVID-19住院患者的报告显示，与不需要ICU治疗的患者相比，ICU治疗患者的心肌损伤生物标志物水平显著更高（CK-MB中位水平：18U/Lvs.14U/L，P0.；hs-cTnI水平：11.0pg/mLvs.5.1pg/mL，P=0.）。在一项对例患者的研究中，单变量分析显示，cTnI水平与死亡率升高强相关，但此相关性未在多变量模型中进行检验。在分析需要ICU治疗的队列时发现，cTnI升高与疾病严重程度之间存在相似的相关性。因此，基于目前的经验和研究，患者监测应包含一些实验室检查指标，总结于表4。
心肌损伤的机制尚不清楚，也不清楚它们是否反映了全身/局部和/或缺血/炎症的过程。目前同样不明确急性损伤是原发性感染现象，还是继发于肺部疾病。还没有研究过cTnI升高与先前存在的心血管疾病（以及COVID之前的其他特征）之间的相关性，以发现因果关系的证据，迄今也没有发表过对合并心血管并发症的COVID-19患者的详细分析。由于cTnI水平升高与其他（非COVID）全身性疾病的预后较差相关，因此，报告的相关性可能只是单纯反映了全身性疾病的严重程度（如缺氧或低血压），并非提示某一具体的心脏病理过程。在这种情况下，由免疫失调触发的“细胞因子风暴”可能是一个关键的介导者。合并心肌损伤的COVID-19患者的血浆白细胞介素-6（IL-6）浓度升高，COVID-19重症患者中多种细胞因子异常的现象非常突出。
心脏特定的机制也可能很重要。由于ACE2在心血管系统中表达，所以SARS-CoV-2有可能直接感染心肌细胞，如下所述。此外，用于COVID-19患者严重多器官功能障碍的治疗以及抗病毒药物可能导致心脏毒性。
治疗COVID-19患者心脏损伤的尝试包括使用类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白、使用羟氯喹和其他抗病毒药物，以及积极的机械生命支持措施。尽管以上或其他治疗方法是否能成功限制心肌损伤仍不确定，但检测COVID-19住院患者的心脏损伤可能有助于确定COVID-19并发症风险更高的患者亚组。
COVID-19感染与心肌炎
心脏损伤和急性心肌炎是公认的急性病毒感染的并发症。中华人民共和国国家卫生健康委员会近期发布的一份报告表明，心肌解剖标本中有心肌细胞坏死和单核细胞浸润。这一发现以及暴发性心肌炎的病例报告表明，心肌炎可能是COVID-19患者急性心肌损伤的一个重要原因。然而，COVID-19疾病中心肌炎症的患病率、临床重要性和机制尚不清楚。
临床上，COVID-19心肌炎可能仅表现为轻度的胸部不适和心悸，在大多数患者中可能无法与其他原因区分。然而，在某些情况下，心肌炎会导致暴发性疾病（图6）。短暂的心电图改变很常见，可能有助于检测出心肌损伤是否存在及其严重程度。心肌炎可能进展至传导阻滞、快速性心律失常和左心室功能障碍。
图6一例COVID-19患者的典型经胸超声心动图帧（选自cineloop图像）。（A）心尖四腔切面显示左心室收缩整体减弱，尤其是心尖部。右心室扩张，有一个无回声区，提示存在心包积液。（B）胸骨旁短轴切面显示左心室收缩明显减弱，右心室增大，右心室流出道有一个附壁血栓形成（。C）基于斑点追踪成像技术的二维斑点追踪超声心动图（speckletrackingimagingtechnology，2DSTE）。左侧显示正常的2DSTE，右侧显示一例COVID-19合并心肌炎患者的2DSTE，显示局部收缩峰值应变率降低。数据收集作为中国武汉一项回顾性研究的一部分；这些数据的收集得到了当地伦理委员会的批准。由汪道文教授提供。在其他临床情况下，在无ACS时，当检测出心肌损伤，通常怀疑为心肌炎。如果心脏磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）检测到典型的急性心肌损伤征象，则通常可以确诊。心肌内膜活检（Endomyo-cardialbiopsy，EMB）可直接显示心肌细胞坏死和单核细胞浸润，长期以来被视为诊断的“金标准”。在某些病例中，EMB将检测到病毒相关的证据，尽管在其他情况下怀疑是由自身免疫介导的心肌炎。对欧洲急性心肌炎患者的活检研究显示，病毒病因在37.8%~77.4%之间。在COVID-19患者中，目前这方面的证据很少，而且是基于个体病例系列，这就强调了系统评估的必要性。虽然一些报告强调，暴发性心肌炎可能是该疾病的一个重要临床表现，但这种并发症的真实患病情况仍不清楚。在当前COVID-19大流行及相应的医疗卫生危机期间，将心脏MRI和EMB作为诊断工具可能并不合适，但应在未来加以考虑（表5）。
病毒性心肌炎的动物模型提示病理阶段不连续，开始于病毒介导的心肌细胞溶解。这种心脏损伤导致先天性免疫应答激活，释放促炎细胞因子。通过细胞溶解释放的蛋白质可能表现出与病毒抗原类似的表位，并以主要组织相容性复合体（majorhisto
