诺亚方舟or
潘多拉魔盒
奇怪系列43病史简介患者男性65岁退休工人。
Step1：患者有乙肝病史35年，3年前曾于我院诊断“原发性肝癌”，多次行TACE术，但治疗效果不佳。因原发性肝癌于.11.05及.11.30行PD-1单抗治疗。
Step2：患者.12.28因“胸闷、气促4天”入我院肝胆外科就诊，入院查:肌钙蛋白I1.ng/ml（0-0.03），肌酸激酶同工酶.4ng/ml（0.6-6.3），肌酸激酶.8U/L，肌酸激酶同工酶MB.5U/L（0-24），BNP19.76pg/ml（0-），ECG：窦性心律一度房室阻滞，提示急性下壁、前壁心肌梗死。心脏彩超：1、左房增大2、肺动脉增宽3、左室舒张功能减低。心内科会诊考虑诊断“急性心肌梗死”，患者及家属拒绝手术，予以阿司匹林、氯吡格雷、单硝酸制剂、美托洛尔等药物治疗后，签字出院。
Step3：年12月31日患者轻微体力活动即感喘累，伴乏力，平卧休息时呼吸困难加重，伴吞咽困难、眼睑下垂，不伴黒曚、晕厥、大汗、胸闷、胸痛、咳嗽咳痰、腹胀腹痛、恶心呕吐、下肢水肿等表现，入我院心内科，查肌钙蛋白I1.ng/ml（0-0.03），肌酸激酶同工酶.7ng/ml（0.6-6.3），肌酸激酶.2U/L，肌酸激酶同工酶MB.0U/L（0-24），BNP.28pg/ml（0-）。ECG：III度房室传导阻滞。心脏彩超：左房增大。于.01.06行临时起搏器保护下冠状动脉造影：左主干无病变；前降支全程未见粥样硬化斑块及狭窄，前向血流稍慢，TIMI2级；回旋支光滑，无狭窄，前向血流稍慢，TIMI2级；左冠内注入硝酸甘油ug后复查造影提示血流好转TIMI2-3级；右冠血管未见斑块浸润及狭窄，前向血流TIMI2-3级。术后诊断：冠状动脉慢血流。考虑irAEs心肌炎不除外，停用PD-1单抗，予以甲强龙40mgq12h治疗，患者喘累症状仍进行性加重，故将甲强龙调整为80mgq12h治疗，效果仍不明显。患者于年1月9日出现心脏骤停，抢救无效死亡。
死亡诊断：1.急性重症心肌炎2.心度房室传导阻滞3.高钾血症4.原发性肝细胞癌5.乙型病毒性肝炎6.乙型肝炎后肝硬化失代偿期7.2型糖尿病8.肺部感染。
图：眼肌受累
图：心电图提示三度房室传导阻滞
图：冠脉造影未见血管狭窄
?????知识小结免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）作为肿瘤治疗的新型武器，在肿瘤治疗方面取得了较好的疗效。但因此而出现的免疫检查点抑制剂相关副作用（immune-relatedadverseevents,irAEs）亦日益突出。
irAEs心脏毒性表现为：心肌炎、心律失常、血管炎以及心包病变。心肌炎作为irAEs心脏毒性临床表现之一，虽然发生率较低，但死亡率较高，因此提高对irAEs心肌炎的早期诊断、及时启动治疗十分重要。
irAEs心脏毒性临床表现种类1.irAEs心肌炎流行病学
回顾性研究发现，irAEs心肌炎发生率约为0.04-1.14%，但一旦发生，死亡率约为25-50%，80%心肌炎发生时间多为ICIs治疗3个月内，但仍有62-64%心肌炎在第一程或者第二程ICIs治疗过程中即出现。两种不同类型ICIs联合治疗的病人，心肌炎较单药治疗发生率更高、发生时间更早。
2.irAEs心肌炎发生机制
2.1ICIs破坏外周免疫系统对心肌细胞的耐受，可激活心脏抗原特异性T细胞，这些T细胞能够逃避淋巴组织。
2.2ICIs能够诱导针对肿瘤、骨骼肌和心脏共同抗原T细胞的扩张，不仅攻击肿瘤，还可攻击骨骼肌和心脏。
3.irAEs心肌炎的临床表现、实验室及影像学检查
3.1临床表现：
根据心肌受累的严重程度，病人可出现不同级别的临床表现，轻者可无任何症状或者仅表现为轻度胸痛，重者可出现心源性休克。其次，患者可出现如双下肢水肿、呼吸困难等心衰症状。
3.2实验室及影像学检查：
肌钙蛋白I、BNP是方便快捷判断心肌受损的指标，并且与疾病严重程度呈正相关。心电图、心脏彩超、心脏MRI及心肌活检能够帮助进一步诊断irAEs心肌炎。
4.irAEs心肌炎诊断
目前对于irAEs心肌炎的诊断尚无明确指南推荐，诊断上需结合患者用药史、实验室检查（如肌钙蛋白、NT-proBNP）、影像学检查（如心电图、心肌MRI等）综合判断。
5.irAEs心肌炎分级
总体来说irAEs心肌炎由轻到重分为1-4级。
6.irAEs心肌炎鉴别诊断
需与感染性心肌炎、急性冠脉综合征等相鉴别。因此，需进一步完善感染相关筛查、冠脉造影等检查协助诊断。心肌活检可用于鉴别诊断困难的病人。
7.irAEs心肌炎治疗
首先，对于irAEs心肌炎的患者需进行病情严重程度分级，并停用ICIs治疗。除纠正心衰、营养心肌等支持治疗以外，糖皮质激素是治疗irAEs心肌炎一线用药。但糖皮质激素具体用量及如何减量、维持时间尚存在争议，对于严重危及生命的irAEs心肌炎需使用mg/d甲强龙冲击治疗，用药期间需密切观察患者临床表现及肌钙蛋白动态变化情况。其次，对于严重irAEs心肌炎可加用IVIG、免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、环磷酰胺等）、血浆置换或者英夫利昔单抗治疗。
?????总结：
irAEs心肌炎是ICIs治疗中严重的并发症，提高对irAEs心肌炎的早期诊断与及时干预，能够改善患者的预后。糖皮质激素是治疗irAEs心肌炎基石，免疫抑制剂或者生物制剂可用于治疗重症irAEs心肌炎。后续对irAEs的治疗仍需更多的临床数据与分析。
参考文献
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[1].TajiriK,AonumaK,SekineI.Immunecheckpointinhibitor-relatedmyocarditis.JpnJClinOncol.;48(1):7-12.
[2].PalaskasN,Lopez-MatteiJ,DurandJB,IliescuC,DeswalA.ImmuneCheckpointInhibitorMyocarditis:PathophysiologicalCharacteristics,Diagnosis,andTreatment.JAmHeartAssoc.;9(2):e-e.
作者介绍：颜如玉
重庆医院
风湿免疫科主治医师博士
门诊时间：周一全天（江南院区）
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