翻译：杨小博杨立坤医师审阅：尚游教授
摘要
体外生命支持(ECLS)越来越多地被应用于重症心肺疾病患者的治疗。感染常常是呼吸衰竭(有时是心力衰竭)的根本原因，需要体外生命支持。同样重要的是，感染是体外生命支持期间最常见的不良事件之一。体外生命支持期间的感染可能是长期危重疾病的后遗症，也可能是潜在的免疫失调的后遗症；医院获得性感染，也可能不是体外生命支持本身所导致的，后者是一个难以确定的问题。目前的数据和文献提供了一些证据和见解，但也留下了许多关于在体外生命支持之前和期间报告的感染的特点和属性问题，包括体外生命支持和感染进程之间的任何因果联系的问题。体外生命支持期间，在识别、诊断、管理和预防感染方面持续缺乏一致性，限制了我们解释文献数据的能力，从而突出了对其定义进行更严格调查和标准化的必要性。这篇综述的目的是运用最新的在体外生命支持组织注册登记的数据，描述目前对体外生命支持相关感染的理解，并为了解这些患者的其流行病学和预后提供了重要的背景。
关键词：
体外生命支持，ECMO，感染，并发症，医院，体外生命支持组织注册
前言
体外生命支持是指使用机械支持装置，通过体外循环在有或没有血流动力学支持的情况下提供气体交换。血液通过位于中心血管(通常是静脉)的插管引流出，通过膜肺送入氧气到血液中并排出二氧化碳，然后通过插管重新注入中心血管(静脉或动脉，取决于循环回路和适应症)[1]。当存在严重的气体交换障碍时，静脉-静脉型体外生命支持是首选，而在严重心功能不全、伴有或不伴有呼吸衰竭时静脉-动脉型体外生命支持是最合适的[2，3]。
重症急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是静脉-静脉型体外生命支持最常见的适应症，疑似或确诊的感染性病因通常占急性呼吸窘迫综合征病例的很大比例[4-6]。心源性休克一种多种疾病都可能引起的症状，是静脉-动脉型体外生命支持最常见的适应症[1]；同样，潜在的病因可能与感染性触发因素有关(例如，脓毒症相关性心肌病、急性心肌炎、感染性心内膜炎)。为了选择最有可能从体外生命支持中获益的患者，清楚地了解与心肺衰竭的各种感染性病因相关的流行病学和结果是至关重要的。同样重要的是识别和管理体外生命支持过程中可能出现感染性并发症的能力，这些并发症可能是也可能不是由仪器自身引起的，但可能会对结果产生不利影响。实施体外生命支持涉及到血管内导管的放置，这会带来导管部位感染和导管相关血流感染的风险[7]。其中许多患者同时使用有创机械通气使他们面临发生呼吸机相关性肺炎(VAP)的风险[7，8]。体外生命支持人群可能特别容易因危重疾病和长时间住院医院感染，这些感染往往与使用其他留置导管(例如，非体外生命支持中心静脉导管、尿管等)以及各种设备(例如，连续性肾脏替代疗法、主动脉内球囊反搏、经皮心室辅助设备)相关[9]。此外，潜在的合并症、危重疾病，甚至体外循环本身，都可能导致免疫失调，潜在地导致更高的感染性并发症发生率。在危重疾病和体外循环存在的情况下，抗菌素的药代动力学和药效学的改变使体外生命支持期间的感染管理变得更加具有挑战性[10，11]。这篇叙述性综述旨在描述目前对与体外生命支持相关的感染的理解，讨论识别和治疗这些感染的挑战，并强调需要更多数据来更好地了解体外生命支持患者感染的易感性及其影响。
要点
感染通常发生在体外生命支持之前，并且在体外生命支持期间经常被确诊。目前对于体外生命支持相关感染的流行病学和结果的认识匮乏，突显了标准化定义、一致的检测策略和需要更多数据的必要性，这可能使我们能够就这些感染的临床意义得出有意义的结论，并为其预防和管理方法提供最佳途径。
体外生命支持开始之前的感染
引发重症急性呼吸衰竭细菌性和病毒性肺炎感染，是静脉-静脉型体外生命支持的常见适应症[4-6，12]。关于特定的感染性微生物，急性呼吸窘迫综合征中报告最广泛的体外生命支持适应症之一是甲型H1N1流感感染，部分原因是年H1N1大流行期间体外生命支持的使用量迅速增加。来自几个大型观察性研究的数据表明，总体上，在难治性H1N1相关的重症急性呼吸窘迫综合征中使用体外生命支持可能会带来益处[13-15]。虽然没有特定的感染病因学被确定为使用体外生命支持的禁忌症，但与流感相关的急性呼吸窘迫综合征合并感染，包括感染金黄色葡萄球菌、多重耐药革兰氏阴性菌和曲霉菌，可能与单独流感相比存活率较低[16-19]。同样，在急性呼吸窘迫综合征的体外生命支持开始时若伴有非肺部感染则可能预后更差，这一因素已被纳入预后评分系统[20]。
虽然感染性病因可能在心力衰竭的静脉-动脉型体外生命支持适应症中所占比例相对较小，但某些亚群值得考虑。通常由感染引起的急性心肌炎和脓毒症相关的心肌病都是可能与良好存活率相关的适应症[21-23]。
体外生命支持组织(ELSO)注册登记库是国际上最大的体外生命支持流行病学数据储存库。在体外生命支持组织注册数据中搜索到的年1月1日至年7月31日期间体外生命支持启动之前培养发现的所有感染性微生物(与注册表内数据条目的重新格式化相关，以获得更广泛细致的感染信息)的结果汇总在图1和3a以及在线资源中，最常见的病原体按频率列出。
图1因呼吸和心力衰竭而开始体外生命支持之前，培养出的最常见的微生物。数据基于年1月至年7月间共17,次因呼吸衰竭而启用体外生命支持的事件和共18,次因心力衰竭而启用体外生命支持的事件。事件发生率表示某种微生物的阳性培养次数除以体外生命支持的总次数。
由于培养阳性可能并不代表真正的感染，而且在体外生命支持开始之前这些细菌的存在可能是也可能不是引起心肺衰竭而使用体外生命支持的原因，所以这些数据应该谨慎解读。此外，在解释体外生命支持期间发现的感染时，重点要考虑到体外生命支持之前就存在的任何感染；事实上，如果不彻底了解体外生命支持之前存在的情况，任何先前存在的感染都可能被错误地定性为新发感染。关于阳性培养的频率（以启用体外生命支持的总百分比表示），重点是要记住，单个患者可能有不止一种培养结果。另外，注册登记数据由体外生命支持组织成员中心自行报告，因此可能会受到数据收集和数据定义解释的可变性的影响；此外，这些数据即使准确，也可能不能代表非体外生命支持组织附属组织的体外生命支持实施。尽管受到这些限制，注册数据搜索显示，在17例因呼吸衰竭开始体外生命支持之前，有例培养呈阳性(31.6%)。体外生命支持启动之前培养阳性在因呼吸衰竭接受体外生命支持治疗的病例中看起来要比用于因心脏适应症而接受体外生命支持治疗的病例中更为常见(8.8%为心力衰竭；7%为体外心肺复苏（ECRP）)。
不管体外生命支持的适应症如何，金黄色葡萄球菌和酵母菌一直是报告中最常见的呼吸道病原体。值得注意的是，在因呼吸衰竭而接受体外生命支持治疗的患者中，甲型流感病毒是呼吸道中最常见的微生物，占所有已确认微生物的12.7%。在所有适应症中，葡萄球菌和链球菌是血液中最常见的分离株。酵母菌、大肠杆菌和肠球菌是尿液中常见的病原菌。
体外生命支持期间的感染
体外生医院获得性感染率在不同的注册病例样本有很大差异；由于定义、报告方法和监测实践的不同，这些数据具有相应的局限性。接受体外生命支持治疗的患者除了可能发生体外生命支持相关的感染外，还可能发生典型的ICU相关院内感染(如呼吸机相关性肺炎、血流感染、尿路感染)的风险，如周围插管部位的局部感染或中心插管环境下的纵隔炎[7，24]。Bizzarro等人[25]的研究报道，年至年间，体外生命支持组织注册记录的成人院内感染患病率为21%，而之前的病例样本估算的体外生命支持期间院内感染率在9%至65%之间[7，26-29]。
图2和3b以及在线资源汇总了体外生命支持组织注册数据，记录了体外生命支持治疗呼吸衰竭、心力衰竭和心脏骤停期间的培养阳性率。
图2因呼吸和心力衰竭而开始体外生命支持期间，培养出的最常见的微生物。数据基于年1月至年7月间共17,次因呼吸衰竭而启用体外生命支持的事件和共18,次因心力衰竭而启用体外生命支持的事件。事件发生率表示某种微生物的阳性培养次数除以体外生命支持的总次数。
图3因心跳骤停而启用体外生命支持之前（a）和期间（b）培养出的最常见的微生物。数据基于年1月到年7月间共次体外生命支持。事件发生率表示某种微生物的阳性培养次数除以体外生命支持的总次数。
呼吸衰竭患者体外生命支持期间的培养阳性率最高(64.9%)，而体外心肺复苏的培养阳性率最低(22%)。体外生命支持期间病原菌分布与体外生命支持之前相似。酵母菌和金黄色葡萄球菌是所有三组体外生命支持期间呼吸道中最常见的细菌，而葡萄球菌、酵母和肠球菌则是从血培养中分离最多的细菌。在体外生命支持期间，因呼吸衰竭或心力衰竭而接受后培养阳性的患者的存活率低于所有体外生命支持接受者在类似时间内的总存活率(54.3%比61.1%和38.0%比44.2%)[12]，而培养阳性的体外心肺复苏患者的存活率是三组中最低的，但与普通体外心肺复苏人群中观察到的存活率(30.2%比29.9%)相当[12]。虽然这些数据似乎表明发生院内感染与死亡率的增加之间存在相关性，但是在缺乏有关潜在诊断、合并症和其他扰乱因素的更多信息的情况下，只能得出暂时性的结论。
必须强调的是，这些数据仅指在培养中发现的微生物，并不一定表明存在活动性感染。这些微生物中有些可能只是没有病理意义的定殖菌(例如，在呼吸道中检测到的念珠菌)。同样，体外生命支持期间获得的培养物可能显示的是在体外生命支持开始之前就已经存在的微生物(例如，在体外生命支持开始之前血液中有金黄色葡萄球菌的患者在体外生命支持期间仍然是细菌携带者)，而不一定是新发现的微生物或新的感染指标。尽管如此，体外生命支持组织提供的关于体外生命支持期间发生感染的数据是最全面和最详细的。
除了注册数据，来自个别地区的原始调查数据的价值往往受到方法论和概括性问题的限制。尽管如此，最近一项针对92名接受体外生命支持的患者(静脉-静脉型体外生命支持占87%)的单中心观察性研究报告称，院内感染率很高(55%)，呼吸机相关性肺炎和多重耐药菌很常见[24]。在这些患者中，感染是通过应用公认的临床实践指南系统地和前瞻性地确定的[30，31]。那些发生院内感染的患者，其总体死亡率更高，机械通气和体外生命支持的持续时间更长，在ICU的时间也更长。
体外生命支持期间发生感染的危险因素
尽管体外生命支持期间感染很可能与未行体外生命支持的危重病过程中发生的感染类似，两者并未经过系统性比较。体外生命支持患者是否有一些的特征而使得他们感染的风险增加尚未明确。根据现有数据，推断可能存在以下因素（表1）。
最初是在体外循环的患者中，人们发现体外循环可能通过多种机制影响免疫系统，例如诱导内皮细胞功能障碍，接触系统、凝血瀑布、中性粒细胞和血小板的激活引起促炎介质[32]，从而导致免疫系统受损，这似乎可以解释为何体外生命支持可能导致易感[33]。与体外生命支持可能引起高炎症反应相对，有数据表明体外生命支持通过改善严重心肺衰竭患者的终端器官灌注和气体交换从而达到抑制炎症的状态，并且同时减弱促炎损伤（如呼吸机相关肺损伤）[34,35]。一项纳入名成人严重急性呼吸窘迫综合征患者的研究发现，开始静脉-静脉体外生命支持24小时内，IL-6和IL-8水平快速下降。较高的细胞因子水平与肺外源性急性呼吸窘迫综合征、体外生命支持前更极端的机械通气和病死率相关[36]。促进和抑制炎症的平衡结果，即对终端脏器的保护作用是否超过伤害，很可能决定对免疫应答的影响及随后的感染风险。撤除体外生命支持后这些改变是否会导致感染增加同样亟待研究[37]。
不管体外生命支持是否加重免疫系统障碍，免疫缺陷患者预后似乎较免疫正常患者预后要差。在一项纳入名免疫缺陷患者的多中心观察性研究中，院内获得性感染很常见，50%患者并发呼吸机相关性肺炎，10%并发导管相关感染（定义为置管部位感染表现且皮下细针穿刺物培养阳性）[6]。这个脆弱人群的6个月存活率仅为30%，体外生命支持期间感染预防措施及感染监测尤其值得
