ICIs为患者带来显著生存获益的同时，对各器官的免疫毒性成为临床中不可回避的新问题，特别是ICIs相关心肌炎在所有器官免疫毒性中致死性最高，成为导致患者短期内死亡的重要原因，病例报告数量的快速增长提示其真实发生率很可能被低估。ICIs相关心肌炎的识别和处理已成为临床医师的共同挑战。
1ICIs的分类和代表药物
1.1细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）是一种主要表达在被活化的T淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞上的跨膜受体，当与抗原呈递细胞表面的B7-1（CD80）/B7-2（CD86）结合后会减弱T淋巴细胞活化，导致T淋巴细胞免疫应答能力下降，阻断CT-LA-4可以再次激活T淋巴细胞的免疫应答能力。CTLA-4抑制剂有伊匹木单抗和曲美木单抗。
1.2程序性细胞死亡蛋白1及配体PD-L1抑制剂
程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）是一种单体糖蛋白，表达于T淋巴细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞、单核细胞和肿瘤细胞上。目前已证实PD-1在T淋巴细胞进入肿瘤微环境后，活化过程后期下调T淋巴细胞免疫应答能力，其相应配体有PD-L1和PD-L2，PD-1只有与PD-L1结合才能对T淋巴细胞产生抑制作用。PD-1/PD-L1抑制剂均可以阻止PD-1与PD-L1结合，使T淋巴细胞恢复活性。目前批准上市的PD-1抑制剂有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗；PDL1抑制剂有度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和阿维鲁单抗。
2ICIs相关心肌炎的流行病学
3ICIs相关心肌炎的病理特点和发生机制
4ICIs相关心肌炎的临床特点
4.1临床表现
临床上可呈无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎表现。初起症状多为非特异性，易被忽视，如乏力、心悸和气短等，进一步发展可能出现端坐呼吸、下肢浮肿，甚至猝死等临床表现。典型心肌炎临床综合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包积液等一系列表现。
4.2心电图
约90%的ICIs相关心肌炎患者出现心电图异常，可以表现为各种类型的心律失常，可以出现QT间期延长、ST段抬高或T波倒置、R波幅度减低、异常Q波、低电压，但相对特异性表现为房室传导阻滞。
4.3心脏生物标志物
约90%的ICIs相关心肌炎患者出现肌钙蛋白（cTn）水平升高，伴临床症状患者通常明显升高，约70%的心肌炎患者出现利钠肽（BNP或NT-proBNP）水平升高。
4.4超声心动图
仅有不到50%的ICIs相关心肌炎患者出现左室射血分数（LVEF）下降，其中部分患者表现为严重左室收缩功能异常（LVEF35%），可能有节段室壁运动异常、弥漫性左室收缩功能减退、心腔扩大或室壁增厚等改变。
4.5心脏核磁共振成像
心脏核磁共振成像（CMR）是无创诊断传统病因所致心肌炎的金标准，在ICIs相关心肌炎诊断中的敏感性可能下降。
4.6可能伴随其他器官免疫不良反应
5ICIs相关心肌炎的诊断、分级分型和鉴别诊断
5.1何时要怀疑心肌炎及所需进一步检查
接受ICIs治疗后患者出现以下一种或多种情况时需警惕心肌炎可能：1）无法用其他原因解释的新发症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、下肢浮肿和不明原因心源性休克等；2）与基线比较，心脏损伤生物标志物明显异常，如Mb、CK及CK-MB、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、cTn、利钠肽升高等；3）心电图出现新发的各种类型传导阻滞、ST-T改变、QRS波群增宽或心动过速等；4）超声心动图新出现节段运动异常、左室壁增厚或心室扩张或LVEF下降等；5）胸部影像（X线或CT）新出现的心影增大；6）免疫性肌炎或重症肌无力。
当怀疑发生ICIs相关心肌炎时，需暂缓ICIs治疗，直至排除心肌炎诊断。
5.2ICIs相关心肌炎的诊断
诊断较为困难，基于能够获得的临床资料可将其分为“明确的心肌炎”、“可能性较大的心肌炎”“、有可能的心肌炎”以及“亚临床心肌损伤”（表1）。在实际临床工作中，符合“明确的心肌炎”诊断标准的病例可能有限，更多的是“可能性较大的心肌炎”和“有可能的心肌炎”。
5.3ICIs相关心肌炎的分级和临床分型
5.3.1ICIs相关心肌炎的分级可将ICIs相关心肌炎分为4级（表2）。
5.3.2ICIs相关心肌炎的临床分型根据病情严重程度建议将ICIs相关心肌炎分为：1）亚临床心肌损伤；2）轻症型心肌炎；3）重症型心肌炎；4）危重型心肌炎。
5.4ICIs相关心肌炎的鉴别诊断
1）ACS：
2）肺栓塞（PE）：
3）其他原因所致的心功能不全或心力衰竭：
4）其他原因所致的心律失常：
5）其他疾病所致的cTn和利钠肽轻度升高：
6）其他原因所致的心肌炎：
6ICIs相关心肌炎的预防和治疗
6.1ICIs相关心肌炎的预防
预防性应用糖皮质激素可能导致潜在的ICIs抗肿瘤疗效下降，除非患者存在特殊适应证（如曾有输液反应或同时化疗），不推荐常规使用激素预防ICIs相关免疫不良反应。
6.2一般治疗措施
立即停用ICIs，请心血管内科医师会诊，必要时请重症医学科医师会诊。
除亚临床心肌损伤外，患者均需卧床休息。对有心律失常和血流动力学不稳定的患者进行心电、血压、血氧监护，临时起搏指征可适当放宽，存在心力衰竭的患者按照心力衰竭指南进行处理。
6.3糖皮质激素
糖皮质激素应作为ICIs相关心肌炎治疗的首选及核心方案，早期、足量的糖皮质激素有助于改善心肌炎预后。
对不稳定的亚临床心肌损伤（cTn进行性升高），推荐口服泼尼松1～2mg/kg/d，5～7天后开始减量，首次减量25%～40%，以后每周减量一次，减量过程不宜短于4周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。
对轻症型心肌炎推荐静脉注射甲基强的松龙1～2mg/kg/d，或视情况口服等效泼尼松5～7天（甲基强的松龙4mg=泼尼松5mg），病情改善后开始减量，每1～2周减量1次，减量过程不宜短于4～６周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。
对重症型和危重型心肌炎患者推荐静脉注射甲基强的松龙（1g/d）冲击治疗3～5天，病情改善后甲基强的松龙改为1～2mg/kg/d（视情况缓慢过渡到口服等效泼尼松），待传导阻滞及心功能恢复后开始减量，每1～2周减量1次，减量过程可能持续6～8周，甚至更长，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。
6.4其他治疗方案的选择
6.4.1化学药物1）MMF需要与糖皮质激素联合应用，常用剂量每次0.5～1.0g，每12小时1次。2）他克莫司需要与糖皮质激素联合应用，使用时需要监测血药浓度，如其他药物无法获得或者疗效不佳时，可在有经验的医生指导下应用。
6.4.2生物制剂1）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）获得多个指南或共识推荐作为ICIs相关严重心肌炎的附加治疗方案。2）英夫利昔单抗是ICIs相关心肌炎的二线用药推荐。3）阿仑单抗和阿巴西普建议仅在联合其他药物无效的重症型或危重型心肌炎中才能考虑应用。
6.4.3免疫球蛋白静脉注射免疫球蛋白（IVIG）总量为2g/kg，前2天20～40g/d，此后改为10～20g/d连续应用5～7天后停用。
6.4.4血浆置换和淋巴细胞清除主要用于治疗ICIs所致的重症肌无力、格林巴利综合征、肌炎、脑炎、横贯性脊髓炎等神经系统免疫不良反应。临床实践中也用于ICIs相关心肌炎的治疗。
6.4.5生命支持治疗在条件许可的情况下，危重型心肌炎建议转诊至拥有呼吸、循环辅助支持（如呼吸机、主动脉内球囊反搏、体外膜肺氧合等设备）的心血管专科或重症监护室。
6.5联合治疗方案推荐
除糖皮质激素外，尚无证据表明联合哪一类药物的疗效更优，因此选择联合药物时主要依据当地医疗机构的药物可及性和医生用药经验及判断。
7ICIs相关心肌炎的PMS
7.1基线评估和患者教育
7.2PMS策略
8关于重启ICIs治疗的建议
8.1亚临床心肌损伤患者重启ICIs治疗的建议
8.2明确诊断的心肌炎治愈后重启ICIs治疗的建议
8.3重启ICIs治疗后的注意事项
9非ICIs相关心肌炎的心血管不良反应
10结语
心肌炎是ICIs相关的高致死性免疫不良反应，因症状不典型，确诊时通常为严重阶段，采用PMS策略可以及时发现亚临床心肌损伤或轻症型心肌炎，有望减少严重心肌炎的发生。早期、足量的糖皮质激素有助于改善患者预后，危重患者常需联合多种药物和非药物治疗措施，重启ICIs治疗需遵循个体化的原则，平衡患者肿瘤治疗的风险和获益，避免出现治疗肿瘤却加速患者死亡现象。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（版）》编写〕
（本共识刊登于《中国肿瘤临床》年第20期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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